Фармакогенетика карбамазепина

Карбамазепин — препарат из группы антиконвульсантов, близкий по химической структуре к трициклическим антидепрессантам. Одним из показаний к применению карбамазепина, наряду с эпилепсией, является терапия биполярного аффективного расстройства. Механизм действия карбамазепина заключается в блокаде градиент- и потенциал-зависимых натриевых каналов, посредством чего подавляется судорожная активность в головном мозге.

Многочисленные исследования подтвердили, что карбамазепин эффективен как при стабилизации маниакального аффективной фазы, так и при профилактике рецидива (подробнее — обзор B. Amann et al. (2007)).

Эффективность и безопасность карбамазепина необходимо контролировать при помощи регулярного терапевтического лекарственного мониторинга. Однако есть аспект, требующий особого внимания ещё до назначения лекарственного препарата — карбамазепин способен вызывать нежелательные реакции гиперчувствительности со стороны кожи.

В эту группу включаются как относительно безопасные состояния (макулопапулёзная сыпь), так и жизнеугрожающие — синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Отличие ССД и ТЭН заключается в объёме эпидермального некроза: для ССД характерно поражение до 10% площади кожного покрова, а для тЭН — более 30%; при поражении от 10 до 30% ставится диагноз «синдром перекрытия» (overlap syndrome).

Основная причина смерти — септический шок, её риск достаточно высокий — менее 5% при ССД и свыше 30% при ТЭН. В патогенезе указанных реакций непосредственно участвует иммунная система, в частности, цитотоксические CD8+ T-лимфоциты. С целью предотвращения развития пусть редкого, но смертельно опасного осложнения приёма карбамазепина предложено генетическое тестирование пациентов. Было выявлено, что карбамазепин и ламотриджин способны взаимодействовать с рецепторами T-лимфоцитов.

Неверная презентация антигена (молекулы препарата) может привести к активации иммунных клеток и системной цитотоксической реакции. На сегодняшний день доказано, что риск развития ССД и ТЭН, индуцированных приёмом карбамазепина, ассоциирован с аллелью гена из класса 1 единого комплекса гистосовместимости HLA-B*1502. Ген HLA-B включает более 2000 аллелей, их общепринятое обозначение — четыре или шесть цифр после названия самого гена. HLA-B*1502 — маркёр, специфичный для карбамазепина.

Впервые высокий риск развития ССД и ТЭН у носителей HLA-B*1502 был показан на популяции китайцев хань (табл. 32). Дальнейшие многочисленные исследования подтвердили, что данный маркёр сопряжён с риском карбамазепин-индуцированного эпидермального некролиза у лиц азиатского происхождения, преимущественно — китайцев хань и корейцев; имеются положительные данные для жителей Вьетнама, Малайзии, тайланда, камбоджи, Сингапура.

Большинство приведённых работ говорят о почти 100% вероятности наличия HLA-B*1502 у пациентов с карбамазепин-индуцированным ССД или ТЭН.

Опубликованные мета-анализы полностью солидарны с авторами приведённых выше работ: аллель HLA-B*1502 ассоциирован с развитием ССД и ТЭН при приёме карбамазепина у лиц азиатского происхождения, главным образом — китайцев хань. Интересной находкой является то, что HLA-B*1502 специфичен для индийцев с ССД и ТЭН, несмотря на низкую распространённость данного аллеля в популяции. Здесь же стоит упомянуть о протективной роли аллелей HLA-B*4001 и HLA-B*2402, на которую указали S. Grover и R. Kukreti (2014).

Прогностическая роль носительства HLA-B*1502 заслуживает внимания, когда речь идёт об азиатской популяции. Данный маркёр не только ассоциирован с нежелательной реакцией гиперчувствительности на карбамазепин — он чаще встречается среди пациентов монголоидной расы. Многие авторы сходятся во мнении, что для представителей европеоидных этнических групп HLA-B*1502 не является значимым фактором риска реакций гиперчувствительности на карбамазепин.

Исследование Z. Chen et al. (2014) показало значительное улучшение приверженности пациентов к карбамазепину после введения генотипирования по HLA-B*1502 в клиническую практику.

Внимание исследователей привлекали и другие гены семейства HLA. Многие работы посвящены поиску ассоциации аллеля HLA-A*3101 с карбамазепининдуцированными кожными реакциями гиперчувствительности. S.I. Hung et al. (2006) впервые выявили, что данный аллель связан с развитием макулопапулёзной сыпи при приёме карбамазепина у китайцев хань и не ассоциируется с ССД и ТЭН.

В дальнейшем это было многократно подтверждено, как среди азиатский популяций, так и среди европеоидов. Наконец, мета-анализ E. Genin et al. (2014) выявил, что носительство HLA-A*3101 в 23 раза увеличивает риск кожных реакций гиперчувствительности (но не ССД и ТЭН) при приёме карбамазепина у китайцев хань; для европеоидов результаты спорные по причине малого количества проведённых исследований.

Менее изученными являются аллели HLA-B*1508, HLA-B*1511, HLA-B*1521, но для них также показана достоверная связь с риском развития карбамазепин-индуцированных реакций гиперчувствительности, в том числе ССД и ТЭН. Эти маркёры также имеют значение исключительно для представителей азиатской популяции.

Генетические маркёры, связанные с фармакокинетикой и фармакодинамикой карбамазепина, не показали значимой ассоциации с эффективностью и безопасностью данного лекарственного препарата.